Blodproppproblemet multipliserer seg
Det samme er teorier for å forklare det.
DeAgostini / Getty / Katie Martin / The Atlantic
Oppdatert klokken 17.40. ET 21. april 2021.
I flere uker så amerikanere på mens andre land kjempet med kasusrapporter om sjeldne, noen ganger dødelige blodavvik blant dem som hadde fått AstraZeneca-vaksinen mot COVID-19. Den vaksinen er ennå ikke autorisert av FDA, så restriksjoner på bruken i hele Europa fikk ikke så mye oppmerksomhet i USA. Men amerikanere opplevde en frekk oppvåkning denne uken da offentlige helsemyndigheter ba om en pause om bruk av Johnson & Johnson-vaksinen, etter at noen få tilfeller av det samme, uvanlige blodkoagulasjonssyndromet dukket opp blant de millioner av mennesker i landet som har fått det.
Verden er nå engasjert i et vaksinasjonsprogram ulikt noe vi har sett i våre liv, og med det enestående gransking av ultrasjeldne, men farlige bivirkninger. En estimert 852 millioner covid-19-vaksinedoser har blitt administrert i 154 land, ifølge data samlet inn av Bloomberg. Forrige uke, European Medicines Agency, som regulerer medisiner i EU, konkluderte at de uvanlige koagulasjonshendelsene faktisk var en bivirkning av AstraZeneca-vaksinen; på det tidspunktet hadde mer enn 220 tilfeller av farlige blodavvik blitt identifisert. Bare et halvt dusin tilfeller er så langt dokumentert blant amerikanere vaksinert med Johnson & Johnson-vaksinen, og en årsakssammenheng er ennå ikke fastslått. Men de siste nyhetene tyder på at omfanget av dette problemet kan endre seg.
Enten blodproblemene til syvende og sist bare er knyttet til én vaksine, eller to vaksiner, eller flere, er det helt avgjørende å huske det ubøyelige dødstallet fra selve koronaviruset – og det faktum at COVID-19 kan sette i gang sitt eget kaos i sirkulasjonssystemet , med blodpropp som dukker opp i nesten hvert organ . Denne effekten av sykdommen er bare én av mange grunner til at European Medicines Agency har understreket at de generelle fordelene med [AstraZeneca]-vaksinen for å forhindre COVID-19 oppveier risikoen for bivirkninger. Det samme gjelder Johnson & Johnsons. Disse vaksinene redder utallige liv på flere kontinenter.
Men det er også avgjørende å fastslå den biologiske årsaken til eventuelle vaksinerelaterte blodsykdommer. Dette globale immuniseringsprosjektet presenterer mange nyvinninger: den første autoriserte bruken av mRNA-vaksiner som de fra Pfizer og Moderna; den første verdensomspennende bruken av adenovirusvektorer for vaksiner som AstraZenecas, Johnson & Johnsons og Sputnik V; og det første forsøket på å vaksinere mot et koronavirus. Hvilke, om noen, av disse nye grensene kan være knyttet til alvorlige bivirkninger? Hvilken, om noen, av de andre vaksinene kan også trekkes inn i denne historien? Hvordan kan en liten, men urovekkende risiko reduseres når vi kjemper oss ut av denne pandemien? Og hva kan implikasjonene bli for vaksinedesign i årene som kommer?
For å svare på disse spørsmålene, må forskerne finne ut biologien bak denne sjeldne blodtilstanden: nøyaktig hva som forårsaker den; når og hvorfor det skjer. Dette er ingen lett oppgave. Mens bevisene som er tilgjengelige så langt er ganske begrenset, har noen nyttige teorier dukket opp. Forestillingene oppført nedenfor er ikke alle i konkurranse med hverandre: Noen overlapper – eller til og med gjensidig forsterkende – på viktige måter. Og detaljene deres betyr mye. En bedre forståelse av årsaken til denne tilstanden kan tillate oss å forutsi rekkevidden.
Teori 1: Blodplateproblemer
Den ledende teorien bak blodabnormalitetene knyttet til AstraZeneca-vaksinen spores til et tilfelle fra slutten av februar. En 49 år gammel sykepleier i Østerrike som hadde fått vaksinen utviklet koagulering i venene og arteriene, sammen med et lavt antall blodplater. Det er en merkelig kombinasjon: Blodplater er som mursteinene i koagulasjonssystemet, holdt sammen med en mørtel av molekyler kalt koagulasjonsfaktorer; når kroppen din har mangel på disse klossene, har den vanligvis vanskelig for å bygge blodpropper.
Det er imidlertid et par unntak, som vitenskapsjournalistene Kai Kupferschmidt og Gretchen Vogel forklart i mars. I en tilstand som kalles disseminert intravaskulær koagulasjon, oppstår så mye koagulering at sirkulerende blodplater blir brukt opp. En sjelden reaksjon på et blodfortynnende legemiddel kalt heparin, som trygt foreskrives til millioner av mennesker i USA hvert år, kan også gi det samme signalet. Når det skjer, fester heparin seg til et molekyl kalt blodplatefaktor 4, som frigjøres av skadede blodplater. Kroppen behandler feilaktig dette komplekset som et patogen før den fortsetter å angripe blodplatecellene direkte, noe som noen ganger fører til blodpropp.
En hematolog ved navn Sabine Eichinger behandlet først sykepleieren i Østerrike. Hun hadde en anelse om at problemet lignet heparinreaksjonen, så hun tok kontakt med Andreas Greinacher ved Universitetet i Greifswald i Tyskland, som har publisert mye om dette emnet de siste tre tiårene. Andre lignende tilfeller etter immunisering med AstraZeneca-vaksinen hadde dukket opp, og Greinacher samlet teamet sitt. De la ned 18-timers dager i laboratoriet for å analysere pasientenes blodprøver.
Sist fredag publiserte Greinacher og teamet hans et papir på deres funn i New England Journal of Medicine . I en pressebriefing sa han at de hadde analysert blod fra flere dusin personer som hadde opplevd blodavvik etter eksponering for AstraZeneca-vaksinen, og at hver enkelt person testet positivt for antistoffer mot blodplatefaktor 4, og mot blodplatefaktor 4 sammen med en annen. molekyl.
Samme dag, a egen gruppe i Norge publiserte lignende funn fra fem pasienter der som hadde fått AstraZeneca-vaksinen. Så, i et møte denne uken i den rådgivende komité for immuniseringspraksis, som hjelper CDC med å komme med vaksineanbefalinger, ble det rapportert at fem av de seks amerikanske pasientene som utviklet den samme blodtilstanden etter å ha mottatt Johnson & Johnson-sprøyten hadde blitt testet for antistoffer mot blodplatefaktor 4 – og alle var positive. Det er, etter min mening, helt klart at det er en årsakssammenheng mellom tilstedeværelsen av disse antistoffene og den unormale koaguleringen, sa Greinacher på forrige fredags orientering. Det er ingen tvil om dette.
Greinacher har gitt blodtilstanden den tungevridende betegnelsen for vaksineindusert immun trombotisk trombocytopeni eller VITT. Mye gjenstår å bekrefte, men hvis denne teorien blir bekreftet, vil forskerne måtte finne ut om AstraZeneca-vaksinen er den eneste - eller om AstraZeneca- og Johnson & Johnson-vaksinene er de eneste to - som kan generere denne uhyggelige autoimmune responsen . Greinachers teori har også en viktig implikasjon på kort sikt: Pasienter som får blodpropp får ofte heparin som behandling; hvis det de har virkelig er VITT, kan denne standardbehandlingen bare gjøre ting verre.
Teori 2: Piggen er problemet
Hvis teorien ovenfor er riktig, kan en ukjent komponent i en covid-19-vaksine, i svært sjeldne situasjoner, anspore til en autoimmun reaksjon mot blodplatefaktor 4. En potensiell synder er det viktige spikeproteinet – det som brukes av koronavirus for å infisere celler, og involvert i hver tilgjengelig COVID-19-vaksine som et treningsmål for immunsystemet. Som det skjer, har strukturen til blodplatefaktor 4-molekylet noen likheter, i sine kurver og sprekker, med spikeproteinet. Med andre ord kan det å trene opp kroppen til å gå etter piggproteinet gi antistoffer som også holder seg til koagulasjonsrelaterte proteiner.
Greinacher tror ikke dette er sant. I en artikkel lagt ut på nettet, som ennå ikke har blitt publisert i et vitenskapelig tidsskrift, fant han og andre ingen bevis for at de urovekkende antistoffene som ble funnet hos personer med VITT også var bindende til spikeproteinet. Det er fantastiske nyheter, sa han i forrige fredags pressebriefing, for ellers ville det vært risiko for at mange andre vaksiner kunne ha forårsaket det samme problemet.
Men andre mener at spikeproteinets rolle krever ytterligere undersøkelse. Michel Goldman , en immunolog ved Free University of Brussels og en tidligere direktør for Europe's Innovative Medicines Initiative, fortalte meg at uvaksinerte personer med alvorlig COVID-19 har også opplevd merkelige koagulasjonshendelser som etterligner det som skjer i den heparinrelaterte autoimmune lidelsen. Han spekulerer at piggproteinet kan være kilden til dette problemet – men ikke fordi det ser litt ut som blodplatefaktor 4.
Det er mulig, sier han, at piggproteinet interagerer direkte med blodplater og får dem til å skille ut blodplatefaktor 4. En musestudie publisert i fjor av forskere i Kina fant ut at piggproteinet faktisk kunne aktivere blodplater som var konstruert for å bære en cellereseptor for koronaviruset. I mellomtiden en annen studere fra desember, ennå ikke publisert i et tidsskrift, antyder at piggproteinet kan skade cellene som kler blodårene våre. Goldman bemerket at disse cellene, når de blir forstyrret, er kjent for å frigjøre molekyler som binder seg til blodplatefaktor 4, som igjen kan bli et mål for falske antistoffer. Alt dette kan potensielt bidra til symptomene sett i VITT.
Hvis piggproteinet er involvert i blodsykdommene som nå er under etterforskning – og det er et gigantisk hvis – er det ikke nødvendigvis dårlige nyheter for alle COVID-19-vaksiner. Selv om det er sant at hver enkelt bruker spikeproteinet fra coronavirus, bruker de ikke alle samme versjon. Pfizer-, Moderna- og Johnson & Johnson-vaksinene har for eksempel en modifikasjon i piggproteinet som holder det stabilisert og forlenget. Den eneste EMA-godkjente vaksinen som inkluderer en ikke-stabilisert form av piggen er AstraZeneca-vaksinen, sa Goldman.
Teori 3: En mistenkt sekvens
AstraZeneca-vaksinen er bygget fra en ikke-replikerende versjon av et virus som antas å være ufarlig for mennesker, og har blitt konstruert for å produsere spikeproteinet fra coronavirus. Det er adenovirusvektortilnærmingen, også brukt i Johnson & Johnson-vaksinen, og i russiske Sputnik V. Men AstraZenecas skiller seg fra de andre ved at dets konstruerte virus også har blitt utstyrt med en liten del av den genetiske sekvensen for et molekyl som kalles vev plasminogenaktivator eller tPA. Når det produseres naturlig i kroppen, antas tPA å ha en rolle i å regulere normale blodkoagulasjonsprosesser. En produsert form av det samme molekylet gis ofte som et blodproppsprengende stoff til personer som har fått hjerneslag. AstraZeneca-vaksinen bruker en bit av genet for tPA som øker produksjonen av piggproteinet, med sikte på å produsere en sterkere immunrespons. *
Noen forskere i Europa har lurt på om AstraZenecas inkludering av en delvis tPA-sekvens kan føre til normal koagulering. Det sa European Medicines Agency i mars det er utilstrekkelig bevis for å støtte denne teorien. Og hvis tPA var på en eller annen måte involvert i den merkelige blodsykdommen, er det ingen grunn til å forvente at det samme problemet ville dukke opp blant folk som mottok vaksiner som ikke inkluderer sekvensen, for eksempel Johnson & Johnsons.
Det er mulig at et annet aspekt av adenovirusteknologien kan være i spill, noe som vil forklare hvorfor de eneste to vaksinene som har hevet store røde flagg så langt begge bruker det leveringssystemet. Et par tidligere laboratoriestudier av blodceller har funnet bevis for at adenovirus kan utløse blodplater å skille ut koagulasjonsrelaterte molekyler. Likevel er det viktig å huske at regulatorer ennå ikke har bekreftet en årsakssammenheng mellom den uvanlige blodsykdommen og Johnson & Johnson-vaksinen.
Teori 4: The Mixed Bag
Det kan være at mange ting skjer på en gang. Vi bør ikke anta at det samme skjer hos alle berørte pasienter, sier David Lee, en akuttmedisinsk lege ved NYU Langone Health. Når du bare sier «Hei, alle som hadde et koagulasjonsproblem, ja, la oss samle alle de sakene», blander du en pose, fortalte han meg. Lee og andre har vist at COVID-19-pasienter produserer mange forskjellige antistoffer som går etter kroppens egne proteiner, inkludert en som glomer på et koagulasjonsmolekyl kalt annexin A2. Hvis blodplatefaktor 4 er involvert i noen tilfeller av unormal koagulering etter vaksinasjon, sa Lee, kan anneksin A2 eller andre faktorer spille viktige roller i andre. Han pekte for eksempel på et annet molekyl som er involvert i koagulering, kalt fibrinogen. Molekylet viser seg på unormale nivåer både hos personer med alvorlig COVID-19 og noen av de som har lidd av sjeldne blodsykdommer etter AstraZeneca-vaksinen.
Lee er ikke alene om å tenke at denne historien kan ha mange forskjellige handlinger. Saskia Middeldorp, en vaskulær internist ved Radboud University Medical Center i Nederland, sier at hun først ble overbevist av VITT-teorien. Jeg var veldig, veldig spent fordi jeg tenkte: 'Wow, nå har vi en saksdefinisjon. Det er selvfølgelig ikke bra at dette skjer, men vi vet bedre hva de skal gjøre.» Men da hun og kollegene hennes analyserte blodprøver fra en nederlandsk pasient som utviklet merkelige blodproblemer etter å ha mottatt AstraZeneca-vaksinen, fant de ikke antistoffer mot blodplatefaktor 4. (Greinacher sier at det kan være forskjeller i laboratorieanalysene som brukes til å oppdage antistoffene, noe som kan forklare de forskjellige resultatene.)
I alle fall er det klart at flere mekanismer kan føre til dannelse av blodpropper når folk blir syke med COVID-19. Det er en grunn til at det er så mye tryggere å utvikle immunitet mot vaksinasjon enn å bli naturlig infisert, ifølge David Kaslow, visepresident for essensielle medisiner ved PATH, en nonprofitorganisasjon i Seattle. Når kroppen din blir presentert med en spesifikk del av et virus - spikeproteinet, for eksempel - kan det være en liten risiko for immundysfunksjon. Men dette er langt, langt bedre enn alternativet, hvor kroppen utsettes for et fullstendig patogen. Naturlige infeksjoner kan føre til alle slags uventede effekter, inkludert blodplateskader og unormale blodpropp. En vaksine som reduserer viruset til en enkelt delkomponent er en stor fordel, sier Kaslow, fordi det gir færre muligheter for at noe kan gå galt.
Sett til side spørsmålet om det var en god politikk å stoppe bruken av Johnson & Johnson-vaksinen i USA, eller å begrense bruken av AstraZeneca i Europa, vil mer informasjon sannsynligvis dukke opp i løpet av de kommende ukene.
De Vaksinesikkerhetsdatalink , et samarbeid mellom CDC og ni store helseorganisasjoner som sporer data fra anonymiserte medisinske journaler for millioner av pasienter, så allerede etter noen koagulasjonshendelser, ifølge Ed Belongia, en etterforsker med programmet og direktøren for Center for Clinical Epidemiologi og befolkningshelse ved Marshfield Clinic Research Institute, i Wisconsin. Han fortalte meg at Vaccine Safety Datalink ikke hadde identifisert en risiko fra noen av de tre vaksinene som nå er godkjent for nødbruk i USA. Programmet er i ferd med å legge til et varsel for cerebral venøs sinus-trombose, formen for koagulering som dukket opp i de seks amerikanerne som fikk Johnson & Johnson-vaksinen.
Pandemien raser fortsatt over hele kloden, og det haster virkelig å løse gåten med de sjeldne blodavvikene knyttet til AstraZeneca-skuddet, og finne ut om andre vaksiner har samme risiko. Men nyere historie tyder på at helsemyndigheter kanskje må bestemme seg for om de skal begrense eller gjenoppta vaksinasjoner før forskerne kommer til enighet. Under svineinfluensaen pandemi i 2009 ble for eksempel en vaksine kjent som Pandemrix gitt i Europa, og så dukket det opp noen bevis i Finland på at det kan være knyttet til narkolepsi. (vaksinen ble aldri tilgjengelig i USA , og det produseres ikke lenger.) Selv om mange forskere anser at narkolepsirisikoen er godt etablert, er det fortsatt ingen konsensus på dette punktet.
Vrede av COVID-19 vil sannsynligvis strekke seg inn i årene fremover, og det er sannsynlig at debatten om risiko knyttet til COVID-19-vaksiner vil gjøre det samme. Svineinfluensa-stammen fra 2009 gikk egentlig aldri bort , og mange forskere tror nå at dette koronaviruset også er kommet for å bli. Men den nåværende pandemien er ulik noen folkehelsekriser i våre liv, og den har ført til et enestående tempo i vitenskapelig fremgang. Dette kan føre oss til en raskere, mer definitiv løsning av det vaksinerelaterte koagulasjonsproblemet. Hvis det skjer, vil det som har blitt lært hjelpe oss å fortsette å navigere i løftene og fallgruvene til nye vaksineteknologier, og det kan til og med kaste lys over hvordan koagulering går galt på grunn av selve COVID-19.
* Denne artikkelen har tidligere feiltolket at utdraget av genet for tPA inkludert i AstraZeneca-vaksinen er ikke-kodende. Faktisk er den utdraget oversatt til protein, men det resulterende proteinsegmentet har ikke den biologiske aktiviteten til tPA i seg selv og antas ikke å vises i den endelige versjonen av piggproteinet.
