En landemerkestudie om opprinnelsen til alkoholisme

Ved å studere rotter på en smartere måte, lærer forskerne endelig noe nyttig om hvorfor noen drikker blir avhengige og andre ikke.

Bare 15 % av vanlige drikkere blir avhengige av alkohol.(Axel Bueckert / Shutterstock)

For Markus Heilig begynte årene med blindveier å rase.

En erfaren psykiater, Hellig begynte i National Institutes of Health i 2004 med store ambisjoner om å finne nye måter å behandle avhengighet og alkoholisme på. Det var nevrovitenskapsrevolusjonens tidsalder, og all denne nye teknologien ga oss mange måter å manipulere dyrehjerner på, minnes han. Ved å studere vanedannende atferd hos laboratorierotter og mus, ville han finne viktige gener, molekyler og hjerneregioner som kan målrettes for å begrense tilsvarende atferd hos mennesker.

Det skulle ikke være det. Innsikten fra gnagerstudier viste seg gjentatte ganger å være irrelevant. Mange forskere og farmasøytiske selskaper ble til desillusjonert . Vi kurerte alkoholisme i hver rotte vi noen gang har prøvd, sier Heilig, som nå er ved Linköpings universitet i Sverige. Og på slutten av hver artikkel skrev vi: Dette vil føre til en spennende behandling. Men alt vi tok fra disse dyremodellene til klinikken mislyktes. Vi måtte gå tilbake til tegnebrettet.

Heilig kjøper ikke at mus og rotter ikke har noe å lære oss om avhengighet. Det er mer at forskere har studert dem på feil måte. Vanligvis lar de dyrene selv administrere medisiner ved å trykke på en spak, noe de nesten alltid lærer å gjøre. Det burde vært et rødt flagg. Når mennesker drikker alkohol regelmessig, bare 15 prosent eller så bli avhengig av ting. Hvorfor dem og ikke de andre 85 prosentene? Det er det avgjørende spørsmålet, og du vil ikke svare på det med et eksperiment der hver gnager blir avhengig.

Eric Augier, som nylig ble med i Heiligs team, prøvd en annen tilnærming – en var pioner innen hans tidligere laboratorium å studere kokainavhengighet. Etter å ha trent rotter til å selv-administrere alkohol, tilbød han dem også litt sukkerholdig vann. Dette etterligner bedre det virkelige liv, der rusmidler eksisterer samtidig med andre behagelige stoffer. Gitt et valg mellom sprit og nektar, valgte de fleste rottene det siste. Men ikke alle: Av de 32 rottene som Augier testet først, ignorerte fire sukkeret og fortsatte å skyte seg opp med alkohol.

Fire rotter er latterlig, sier Heilig og refererer til studiens lille størrelse, men 620 rotter senere er det ingen som ler. Augier gjentok forsøket med flere rotter av ulike raser, og fikk alltid de samme resultatene. Konsekvent velger 15 prosent av dem alkohol fremfor sukker – det samme antallet som andelen mennesker som drikker alkohol.

De alkoholforetrukne rottene viste også andre kjennetegn på menneskelig avhengighet. De bruker mer krefter på å få en slurk alkohol enn de jevnaldrende som foretrakk sukker, og de fortsatte å drikke selv når spriten ble tilsatt et intenst bittert kjemikalie eller kombinert med et elektrisk sjokk. Det var slående for meg, som kliniker, sier Heilig. Innbakt i kriteriene for å diagnostisere alkoholisme er at folk fortsetter å ta rusmidler til tross for god kunnskap om at det vil skade eller drepe dem.

Mange laboratoriestudier behandler dyr som om de var identiske, og enhver variasjon i oppførselen deres er bare unyttig støy. Men i Augiers verk, variasjonen er den viktigste biten . Det er det som peker på den interessante underliggende biologien. Dette er en veldig god studie, sier Michael Taffe , en nevroforsker ved Scripps Research Institute som studerer narkotikaavhengighet. Siden bare et mindretall av mennesker opplever en overgang til avhengighet, vil [en tilnærming] som denne mest sannsynlig identifisere de spesifikke genetiske variantene som formidler risiko.

Det var akkurat det laget gjorde neste gang. De sammenlignet de alkohol-foretrekkende og sukker-foretrekkende rottene og så etter forskjeller i genene som var aktive i hjernen deres. De fokuserte på seks regioner som antas å være involvert i avhengighet, og fant ingen forskjeller i fem. Men i sjette gjorde vi det, sier Heilig. Og det fikk meg til å smile fordi jeg begynte med doktorgraden min. på amygdala.

Amygdala er en mandelformet region som sitter dypt inne i hjernen, og er sterkt involvert i å behandle følelser. Da Augier så på amygdalaen til alkoholholdige rotter, fant han tegn på uvanlig lav aktivitet i flere gener, som alle er knyttet til et kjemikalie som kallesFRONT.

GABAer et molekylært rødt lys: Enkelte nevroner lager og frigjør det for å hindre naboene i å skyte. Når det er gjort, vilFRONT-Nevroner bruker et enzym kalt GAT3 for å pumpe molekylet tilbake til seg selv, slik at de kan gjenbruke det. Men i amygdalaen til rotter som foretrekker alkohol, er genet som gjør GAT3 mye mindre aktivt, og lager bare halvparten av de vanlige nivåene av pumpen. GABAakkumuleres rundt nabonevronene, noe som gjør dem unormalt inaktive.

Konsekvensene av dette er uklare, men Heilig mener at alt dette ekstraFRONThemmer rottenes evne til å håndtere frykt og stress. De er naturlig nok mer engstelige, noe som kan forklare deres sårbarhet for alkohol. Han spår at det vil ta ytterligere fem års arbeid å lukke denne sløyfen fullstendig. Men foreløpig har teamet hans definitivt vist at GAT3—theFRONT-resirkuleringspumpe - er viktig. De tok rotter som foretrekker sukker og reduserte bevisst nivåene av GAT3 i amygdala. Denne enkle prosedyren var nok til å konvertere de spenstige gnagerne til avhengighetsutsatte, alkoholforetrekkende 15-prosent.

På dette tidspunktet sendte teamet inn resultatet til et tidsskrift, som gikk med på å publisere dem. Gode ​​nyheter - men etter Heiligs lange historie med rotteformede blindveier, ønsket han å gjøre ett eksperiment til. Å kurere alkoholisme hos rotter er ikke viktig, sier han. Det som er viktig er hvordan dette ser ut mennesker med alkoholavhengighet.

Som det skjer, ser det mye likt ut. Heiligs kolleger undersøkte postmortem vevsprøver fra personer som hadde donert hjernen sin til forskning, noen av dem var alkoholavhengige. Som hos rottene fant de ingenting uvanlig i fem av seks hjerneregioner. Men i amygdala fant de lave nivåer av GAT3.

Andre forskere har funnet sammenhenger mellom alkoholisme, amygdala ogFRONT-relaterte gener. Men ved å identifisere rotter som er spesielt sårbare for alkoholisme, har Heiligs team begynt å utdype detaljene bak disse noe tåkete koblingene. Det er en veldig betydelig studie som vil påvirke alkoholforskningsfeltet dypt, sier Jun Wang | fra Texas A&M University. Å identifisere GAT3 er ikke så viktig fordi alkoholisme er kontrollert av flere gener, men [teamets nye tilnærming] vil bidra til å finne disse genene. Det er en fantastisk metode for å modellere menneskelig alkoholisme.

Det er andre tegn på at det Heilig fant er relevant for både mennesker og rotter. For et tiår siden hevdet en fransk kardiolog ved navn Olivier Ameisen å ha kurert sin egen alkoholisme ved å ta et stoff som heter baklofen. Det ble møtt med skepsis, og det fantes ingen grunnleggende vitenskap som støttet påstandene hans, sier Heilig. Men det er nå: Baclofen stopper nevroner fra å frigjøresFRONT. Hvis personer med alkoholisme ikke er flinke til å resirkulere dette kjemikaliet, kan det være mulig å kompensere ved å produsere mindre av det i utgangspunktet.

Men baklofen er kontroversielt. Det har blitt testet i flere kliniske studier, med blandede resultater. To nyere studier, som analyserte resultatene fra disse forsøkene, konkluderte med at stoffets evne til å behandle alkoholisme kun er litt over placeboeffekter og dens økende bruk er for tidlig . Det kan også være skadelig. Folk bygger raskt opp en toleranse for det, noe som får dem til å søke høyere doser. De kan oppleve alvorlige bivirkninger, og Frankrike har sett mer enn 100 tilfeller av mennesker utilsiktet forgifte seg selv med baklofen . Det er et forferdelig stoff, sier Heilig.

Andre stoffer som benzodiazepiner utøver også sine effekter gjennomFRONT, men som baklofen blir de lett misbrukt selv. De er et godt alternativ for alkoholisme på kort sikt, men de er ikke trygge på lang sikt, sier Lara Ray fra UCLA.

Men Heiligs studie antyder at andre kjemikalier, som kan påvirkeFRONTnivåer på mer subtile måter, kan hjelpe folk til å kontrollere avhengigheten sin. Flere slike stoffer er under utvikling, og Heiligs team kan se om de endrer valgene til rottene som foretrekker alkohol.

Det er bare et så imponerende gjennombrudd for feltet alkoholisme, med reelt potensial for terapier, legger Ray til.